Il Santuario sorge sul luogo della miracolosa apparizione della Beata Vergine Maria ad un anziano di Pollutri, Alessandro Muzio, avvenuta nel lontano 11 giugno 1576.

Nella chiesa di San Legonziano, un monaco basiliano manifestò dei dubbi sulla reale presenza di Cristo nell'Eucarestia. Durante la messa, però, l'ostia e il vino consacrati si trasformarono realmente in carne e in sangue.

Le Reliquie del Miracolo furono custodite nella chiesetta originaria sino al 1258, passando successivamente dalle mani dei basiliani in quelle dei benedettini e, dopo la parentesi arcipretale (1229-1252), nelle mani dei francescani.

Nel 1258 i frati francescani ricostruirono la chiesa, sul sito della Chiesa di S. Legonziano, e la dedicarono a San Francesco. La chiesa di San Francesco, rifatta in forme barocche intorno alla metà del Settecento, si presenta oggi, dopo i lavori di restauro del 2000, con una semplice e solenne configurazione settecentesca.

La facciata in stile rinascimentale ha tre portali. Il campanile è alto 31 metri ed è il più antico della città, mentre l'interno è ad una sola navata con due altari laterali. Sull’altare maggiore è posta l’effige autentica dipinta subito dopo l’apparizione, mentre dalla Cripta si accede al luogo della comparsa. 

Ogni anno l’11 giugno i pellegrini arrivano da ogni parte dell’Abruzzo e da fuori regione, per partecipare con devozione alla Messa e alla processione per la festa della La Madonna dei miracoli.

Il pellegrinaggio al Santuario di Nostra Signora dei miracoli era cosi' toccante, che il poeta Gabriele d'Annunzio lo menzionò nella sua tragedia "Trionfo della morte", e il pittore Francesco Paolo Michetti lo rappresentò in un grande dipinto intitolato "Gli storpi".